FTLD（前頭側頭葉変性症）治療にガバペンチンが有効な可能性、患者iPS細胞で判明－CiRAほか

FTLD-Tau患者のiPS細胞から作製した神経細胞で治療薬のスクリーニングを実施

京都大学iPS細胞研究所（CiRA）は4月4日、若年性認知症を来す前頭側頭葉変性症（FTLD）患者のiPS細胞既存薬スクリーニングを行い、治療薬候補・治療標的分子を同定したと発表した。この研究は、CiRA増殖分化機構研究部門の今村恵子特定拠点講師および井上治久教授らの研究グループと、大阪大学医学部附属病院神経科・精神科の池田学教授、森康治講師、量子科学技術研究開発機構（QST）量子医科学研究所の樋口真人センター長、新潟大学脳研究所の佐原成彦特任准教授（2025年3月31日までQSTに所属）、川崎医科大学の砂田芳秀学長、同神経内科学の大澤裕特任准教授、久徳弓子講師らの研究グループによるもの。研究成果は、「European Journal of Cell Biology」にオンライン公開されている。

FTLDは指定難病の一つで、若年性認知症の最も一般的な原因の一つとして知られている。FTLDの患者は、性格や行動の変化や言葉がうまく話せなくなるといった症状が現れ、さらに手足の動かしにくさや筋肉の萎縮などの症状がみられることもある。これらの症状は患者の社会生活やQOLに大きく影響するが、現在はFTLDの根本的な治療薬はない。

また、FTLDは脳の神経細胞やグリア細胞に異常なタンパク質がたまることが原因となる場合が多く、特にタウ（Tau）やTDP-43と呼ばれるタンパク質の蓄積が関係している。FTLD-Tauは、タウタンパク質が脳に異常にたまって脳の萎縮を引き起こすタイプのFTLDで、特にタウオリゴマーと呼ばれる異常な形をしたタウタンパク質が蓄積することが、神経細胞にとって有害と考えられている。

研究グループはこれまでに、FTLD-Tau患者のiPS細胞を用いた研究を行い、異常なタウタンパク質であるタウオリゴマーが患者の神経細胞に蓄積し、神経細胞死を来しやすいこと、神経細胞の興奮が過剰になっていることを見出した。さらに、神経の過剰な興奮とタウタンパク質の蓄積、そして神経細胞の障害は密接に関係していることを報告した。さらに今回の研究では、FTLD-Tau患者のiPS細胞から作製した神経細胞を用いて、治療薬のスクリーニングを行った。

ガバペンチンにタウオリゴマーの蓄積を抑えながら神経細胞死を防ぐ効果があると判明

研究グループはFTLDの治療薬を見つけるため、FTLD-Tauの患者のiPS細胞から神経細胞を作製し、神経細胞死の抑制効果を示す薬を調べるスクリーニングを行った。その結果、別の脳の疾患で用いられるガバペンチンという既存薬が、タウオリゴマーの蓄積を抑えながら神経細胞死を防ぐ効果があることを見出した。

さらに、プレガバリンやミロガバリンなどのガバペンチノイドと呼ばれるガバペンチンと類似した薬も、同様にFTLD患者の神経細胞死を抑制する効果を示した。これらの薬は、電位依存性カルシウムチャネルの一部であるα2δサブユニットに結合し、その中でもα2δ1とα2δ2という2つのタイプを標的とすることが知られている。

α2δ2がFTLD-Tauの神経変性に重要と判明、FTLD-Tauの治療標的として有望

そこで、どちらのサブユニットがFTLD-Tauに関係しているのかを調べるため、FTLD患者のiPS細胞において、α2δ1とα2δ2をコードする遺伝子であるCACNA2D1とCACNA2D2のノックアウト実験を行った。その結果から、CACNA2D2のノックアウトにより、FTLD-Tauの神経細胞死とタウオリゴマー蓄積が抑制され、α2δ2がFTLD-Tauの神経変性に重要な役割を果たしていることがわかった。

さらに、FTLD-Tau患者の細胞から作った脳オルガノイドでも、FTLD-Tauの神経変性の特徴が見られ、CACNA2D2遺伝子（α2δ2をコードする遺伝子）をノックアウトすると、これらの神経変性に関連する遺伝子発現の異常が一部改善された。この研究結果は、α2δ2がFTLD-Tauの治療標的として有望であることを示している。

治療法開発に向け、FTLD患者対象の臨床試験を計画中

今回の研究により、FTLD-Tau患者のiPS細胞を用いた薬剤スクリーニングとメカニズムの解析により、CACNA2D2遺伝子がコードするα2δ2がFTLD-Tauの治療標的となり得ることが示された。また、CACNA2D2を標的とする既存薬であるガバペンチン、プレガバリン、ミロガバリンが、FTLDの治療薬として有望である可能性が示された。

研究グループの一人である池田学教授は「本研究結果は、これまでなかった前頭側頭葉変性症のメカニズムに基づく治療法の開発につながるため、今回の結果に基づき、前頭側頭葉変性症患者を対象とした臨床試験を計画している」と、述べている。（QLifePro編集部）