認知症治療・予防に向け脳からタウが除去されるメカニズムを研究

東京大学は2月28日、マウスを用いた実験で脳内の老廃物を除去するグリアリンパ系の仕組みによって、タウタンパク質が脳内から脳脊髄液に移動し、その後、頸部のリンパ節を通って脳の外へ除去されていること、またこの過程にアクアポリン4というタンパク質が関与していることを明らかにしたと発表した。この研究は、同大大学院医学系研究科の石田和久特任研究員、山田薫助教、岩坪威教授らの研究グループが、慶應義塾大学医学部の安井正人教授、阿部陽一郎講師との共同研究として行ったもの。研究成果は、「Journal of Experimental Medicine」に掲載されている。

アルツハイマー病をはじめとする、認知症を生じるさまざまな神経変性疾患において、タウが神経細胞内に異常に蓄積していることがわかっている。これまでのさまざまな研究から、タウの異常な蓄積は神経細胞死を引き起こし、認知症の発症を招くことが示されてきた。しかしながら、認知症においてタウが蓄積する原因が十分に解明されていないため、タウ蓄積を防止し、神経細胞死を抑制するような認知症治療法はいまだ開発されていない。タウを脳内から効率よく除去し、過剰な蓄積を防ぐことができれば、認知症の治療や発症予防も可能となるものと期待されるが、脳からタウが除去されるメカニズムは十分にわかっていなかった。

グリアリンパ系の機能低下マウスはタウ蓄積、神経細胞死亢進

脳内では、グリアリンパ系（グリンパティックシステム）と呼ばれる機構が、体におけるリンパ系に対応する役割を果たし、細胞外での流れを生むことで、脳内で生じた老廃物を効率的に脳外へと除去していることが知られてきた。脳血管の周囲は、アストロサイトという細胞の突起に包まれており、この部分にはアクアポリン4という水を通すタンパク質が発現している。アクアポリン4はグリアリンパ系におけるスムーズな体液の流れに重要なため、アクアポリン4を欠損すると、脳内の液流が滞ることがわかっている。

今回、研究グループは、蛍光分子で標識したタウタンパク質を使い、グリアリンパ系で駆動される細胞外の体液の流れにのって、タウが血管周囲の間隙を通って脳脊髄液に移動すること、さらに頸部のリンパ節を経由して脳の外へ除去されていることを初めて見出した。アクアポリン4を欠損したノックアウトマウスではこの除去過程が抑制され、その結果脳内のタウ量が増加することもわかった。さらに脳の神経細胞にタウを異常に蓄積するタウ発現マウスにおいてアクアポリン4を欠損すると、神経細胞内のタウ蓄積がさらに増加し、神経細胞死が亢進し、脳が顕著に萎縮することを見出した。

今回の研究により、アルツハイマー病をはじめとするさまざまな認知症性疾患の原因となるタウが、脳から除去されるメカニズムが初めて明らかになった。この除去過程に関わるアクアポリン4を欠損したマウスでは、タウの蓄積と神経細胞死が亢進したことから、タウの除去の低下は、認知症発症の原因の１つとして重要であるものと予想される。「今回の研究で見出されたタウの除去機構を促進することが可能となれば、タウの蓄積や神経細胞死を防止し、アルツハイマー病などのさまざまな認知症の新規の予防・治療法の開発につながることが期待される」と、研究グループは述べている。（QLifePro編集部）